雌激素及其受体在胃肠道疾病中的作用(2)
日本Zuguchi等人发现食管鳞癌患者,ERα和ERβ均出现上调,且ERβ上调具有促进肿瘤细胞增殖作用,ERβ上调与患者不良预后密切相关[18]。最近一项Meta分析显示,ERα和ERβ可作为食管癌患者潜在的预后生物标志物,其中ERα的表达与患者生存期和分化程度有关[19]。上述这些结果都表明雌激素及其受体通过雌二醇发挥作用,可以降低患食管癌的发生风险,雌激素的减少或缺乏可能是男性和绝经后女性食管癌高发的重要因素。
2.3 消化性溃疡
消化性溃疡包括胃溃疡和十二指肠溃疡,其发病机制尚未完全明确。尽管不同性别之间,胃内和十二指肠的pH值无明显差异。但研究观察到,妊娠期消化性溃疡相对较少,提示雌激素对消化性溃疡的发生具有预防和保护作用[19]。目前认为,血清雌激素水平降低可引起胃黏膜防御功能减弱。此外,部分观点认为雌激素还具有一定抗氧化作用,可以直接清除游离氧自由基,激活抗氧化酶,抑制超氧化物的产生,减少消化性溃疡的形成。总之,尽管目前关于雌激素在消化性溃疡中的研究相对较少,但其对消化性溃疡具有保护作用已经明确,只是保护作用的具体机制仍需要进一步研究。
2.4 胃癌
胃癌的男女整体患病率比例约为1.2∶1,但绝经后的女性和同年龄男性患病率几乎无差异。ERα和ERβ也被证实在胃癌中发挥了重要作用,尤其是胃癌中ERβ大量上调作用更明显。Zhou等人发现胃癌细胞系中ERβ上调可抑制细胞生长、增殖,增加肿瘤细胞凋亡[20]。ERα受体上调则与胃癌淋巴结转移和侵袭增加有关。而近期研究发现,低浓度的17α-雌二醇可促进胃癌细胞ERβ的表达,进而通过激活MAPK信号通路促进细胞增殖[21]。ERβ抑制增殖,迁移和血管生成胃肿瘤细胞通过抑制核因子κB信号[22]。但目前对雌激素及受体在减少胃癌风险的机制研究仍停留在基础研究层面,距离成果转化还需要更多的努力。
3 肠道疾病中的雌激素及其受体
3.1 肠易激综合征
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)在女性中更常见,女性患病率是男性的2~4倍,这强烈提示雌激素可能参与IBS的病理生理过程。近年来,也发现IBS确实与性激素状态有关。动物模型研究显示,雌激素参与调节IBS动物模型的内脏敏感性,调节肠道运动和感觉功能。Jacenik等人[23]发现,IBS患者的ERα和GPER1受体表达均上调,促进雌激素信号调节免疫相关的基因,引起microRNAs表达变化而产生炎性因子。已证实,GPER1受体介导的雌激素效应与结肠肥大细胞的激活有关,GPER1受体在IBS患者中的上调与腹痛、胃肠运动调节相关[24]。这为理解IBS性别差异的发病机制提供了一定理论依据。
3.2 炎症性肠病
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的患病率在全球范围内都有所增加,但目前对IBD的发病机制尚缺乏充分认识。IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn′s disease,CD)。临床中,男性发生IBD的比例高于女性,这提示雌激素是IBD的保护因素。一些研究揭示了雌激素及其受体在IBD发病过程中的作用。基础研究发现,雄性IBD小鼠中比雌性发生结直肠癌的风险更高,提示雌激素可能与IBD的发展有关。也有国外研究表明,雌二醇干预可减少小鼠白细胞介素(IL),尤其是IL-6、IL-12和IL-17、粒细胞集落刺激因子、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α和肿瘤坏死因子-α的表达[25]。这些可能是因为雌激素具有减轻炎症、保护IBD的机制。
肠道中雌激素受体的主要形式是ERβ,其对正常的上皮结构具有维持作用,同时具有抑制肠道炎症作用。IBD小鼠模型中已经发现ERβ基因表达水平降低。ERβ基因敲除小鼠IBD病情更严重,即使进行雌二醇干预处理,小鼠的肠道损伤程度仍较受体正常小鼠程度更重[26]。这些研究表明,雌二醇可能通过激活ERβ对IBD起到保护作用。
3.3 结肠癌
结肠癌患病率中女性比例较高。有趣的是,18~44岁的女性结肠癌患者较同龄男性和50岁以上女性预后更好。这提示雌激素对结肠癌的预后具有一定保护作用。但对于绝经后的结肠癌患者,激素替代疗法的效果一直存在争议。这可能与绝经期后雌激素受体的改变有关。已有研究表明,结肠癌组织中ERβ-1表达上调与生存期改善相关[27]。Bustos等人发现,当结肠癌患者ERβ表达减少或缺失时,其他雌激素受体(ERα和GPER1)在缺氧条件下可被17β-雌二醇激活。更为有趣的是,有氧环境中,雌二醇可降低结肠癌细胞细胞迁移和增殖,而缺氧条件下,主要在GPER1受体介导下增强迁移和增殖[28]。因此,雌激素对于结肠癌患者的作用,不仅与雌激素受体的表达相关,还需要关注肿瘤局部微环境中有氧或缺氧的情况[29]。
文章来源:《胃肠病学和肝病学杂志》 网址: http://www.wcbxhgbxzz.cn/qikandaodu/2021/0104/389.html
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