雌激素及其受体在胃肠道疾病中的作用(4)
[25] Armstrong CM, Allred KF, Weeks BR, et al. Estradiol has differential effects on acute colonic inflammation in the presence and absence of estrogen receptor β expression[J]. Dig Dis Sci, 2017,62(8):1977-1984.
[26] Saleiro D, Murillo G, Benya RV, et al. Estrogen receptor-β protects against colitis-associated neoplasia in mice[J].Int J Cancer, 2012,131(11):2553-2561.
[27] Konstantinopoulos PA, Kominea A, Vandoros G, et al. Oestrogen receptor beta (ERbeta) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumour′s dedifferentiation[J]. Eur J Cancer, 2003,39(9):1251-1258.
[28] Bustos V, Nolan AM, Nijhuis A, et al. GPER mediates differential effects of estrogen on colon cancer cell proliferation and migration under normoxic and hypoxic conditions[J]. Oncotarget, 2017,8(48):-.
[29] 陈伦虎, 宋方敏, 李和平, 等. 高迁移率族蛋白B1在溃疡性结肠炎组织中的表达及其与氧化应激、屏障功能损伤的相关性研究[J]. 现代消化及介入诊疗, 2019,24(10):1104-1108.
消化系统中多种疾病的发病率、疾病严重程度及预后存在着明显的性别差异,已经有众多研究表明雌激素在消化系统的多种疾病中起到重要作用。除雌激素外,雌激素受体也已被证明在多种胃肠道疾病中存在分布差异,这可能是导致消化系统疾病中性别差异的一个重要因素。雌激素是一种重要类固醇激素,雌激素及其受体在非生殖系统疾病中的作用越来越被重视。近年来,在多种消化系统疾病中雌激素及其受体的作用研究有了长足进展,我们对这些领域进行简要综述,为今后治疗和干预这些消化系统疾病提供一定参考。1 雌激素及其受体简介1.1 雌激素人体内的天然雌激素主要包括雌酮、雌二醇、雌三醇和部分结合雌激素。其中雌二醇主要在卵巢中产生,其生物活性代谢物最强,长期以来一直被认为是调节女性生殖功能的重要因子。除卵巢外,一些性腺外组织,如乳腺间充质细胞、成骨细胞、大动脉的平滑肌细胞,血管内皮细胞和大脑等也可产生部分雌激素[1]。已证明雌激素除了可调节女性的生殖系统功能,对心血管系统、中枢神经系统、骨密度、大脑功能、胆固醇动员和电解质平衡等也具有调节作用。男性的雌激素很大程度上依赖于性腺外靶组织中雌激素的合成[2] 雌激素受体雌激素受体有三种亚型,其中雌激素受体α(Estrogen Receptor α,ERα)及雌激素受体β(Estrogen Receptor β,ERβ)属于核受体,此外还有膜受体G蛋白偶联雌激素受体1(G Protein-Coupled Estrogen Receptor 1,GPER1,也称GPR30),GPER1可介导所有类型雌激素,使其发挥作用。上述三种不同受体分布具有组织特异性[3]。其中ERα和ERβ结构相似。ERα基因定位于6q25.1染色体,ERβ基因定位于14q22-24染色体。ERα主要在乳腺、子宫和卵巢这些女性性器官中表达。ERβ在不同类型的组织和细胞中均有表达,女性的表达程度高于男性[3]。GPER1是最敏感的雌激素受体,属于高亲和力的单一结合位点受体[4]。GPER1受体及其配体的结合、分解可在几分钟内完成。GPER1可激活多个下游信号通路,如JAK/STA通路、P38/MAPK通路、PI3K/AKT通路等。GPER1对骨骼和神经系统的发育、新陈代谢、认知、子宫功能及男性生育均具有一定调节作用。2 胃肠道疾病中的雌激素及其受体2.1 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)GERD受年龄、性别、肥胖、食管动力障碍、解剖异常、幽门螺杆菌感染和环境因素等多种因素影响。多数研究报道GERD在男性中更为常见。Kim等人发现,男性更易患GERD,而女性的GERD患病率随着年龄的增长而显著增加,尤其50岁以上的女性增加更明显[5]。Boeckxstaens等人证明,老年女性GERD患病率和严重程度的增加与绝经后雌激素水平的降低有关[6]。这些研究都表明了GERD发生存在性别差异,并且提示了雌激素潜在参与。Asanuma等人发现GERD的严重程度和患病率与女性性激素密切相关[7]。绝经后GERD患病率迅速上升,而育龄期女性GERD患病率低于男性,雌激素可能通过其抗炎作用和促进食管上皮防御反流而延缓GERD的发展。Iijima等人发现雌激素具有一定减轻食管组织损伤、促进组织修复的作用[8],这一结论在动物实验中也得到了证实[9]。因此,雌激素水平差异可能是造成男性GERD比女性更常见的原因。然而目前研究中也有部分相反的观点,认为雌激素可松弛下食管括约肌,增加胃食管反流进而增加GERD的风险[10]。Jacobson等人的研究发现,绝经后接受雌激素替代治疗的女性较未接受者GERD的发生风险明显升高[11],且GERD的风险与雌激素剂量、使用时间呈正相关。这些矛盾的结果可能与雌激素受体类型分布不同及受体结合后发挥作用的差异存在一定关系。因此,了解雌激素及其受体在GERD发病机制中的作用非常重要,今后仍值得进一步研究 食管癌食管癌主要病理类型为食管腺癌和鳞状细胞癌。目前发现,男性的食管腺癌发病率是女性的6~10倍,鳞癌发病率是女性的2~3倍[12]。Mathieu等人研究发现[13],绝经后女性中,食管腺癌发病率随着年龄增加而显著增加,而在相同年龄阶段男性中未发现这一趋势。女性绝经前雌激素相关内分泌环境是食管腺癌的一个保护因素,随着体内雌激素水平下降,老年绝经后女性腺癌发病率增加。Wang等人也发现雌激素可以降低食管癌的风险,而更年期妇女患食管腺癌的风险明显升高[14]。在食管癌高发的河南地区研究发现,发生食管癌的患者其血清雌二醇水平较低,且血清雌二醇越低,食管癌鳞癌发生风险越高[15]。此外,Zhang等人通过基础研究证实了17β-雌二醇可抑制食管癌细胞的增殖[16]。日本Zuguchi等人发现食管鳞癌患者,ERα和ERβ均出现上调,且ERβ上调具有促进肿瘤细胞增殖作用,ERβ上调与患者不良预后密切相关[18]。最近一项Meta分析显示,ERα和ERβ可作为食管癌患者潜在的预后生物标志物,其中ERα的表达与患者生存期和分化程度有关[19]。上述这些结果都表明雌激素及其受体通过雌二醇发挥作用,可以降低患食管癌的发生风险,雌激素的减少或缺乏可能是男性和绝经后女性食管癌高发的重要因素 消化性溃疡消化性溃疡包括胃溃疡和十二指肠溃疡,其发病机制尚未完全明确。尽管不同性别之间,胃内和十二指肠的pH值无明显差异。但研究观察到,妊娠期消化性溃疡相对较少,提示雌激素对消化性溃疡的发生具有预防和保护作用[19]。目前认为,血清雌激素水平降低可引起胃黏膜防御功能减弱。此外,部分观点认为雌激素还具有一定抗氧化作用,可以直接清除游离氧自由基,激活抗氧化酶,抑制超氧化物的产生,减少消化性溃疡的形成。总之,尽管目前关于雌激素在消化性溃疡中的研究相对较少,但其对消化性溃疡具有保护作用已经明确,只是保护作用的具体机制仍需要进一步研究 胃癌胃癌的男女整体患病率比例约为1.2∶1,但绝经后的女性和同年龄男性患病率几乎无差异。ERα和ERβ也被证实在胃癌中发挥了重要作用,尤其是胃癌中ERβ大量上调作用更明显。Zhou等人发现胃癌细胞系中ERβ上调可抑制细胞生长、增殖,增加肿瘤细胞凋亡[20]。ERα受体上调则与胃癌淋巴结转移和侵袭增加有关。而近期研究发现,低浓度的17α-雌二醇可促进胃癌细胞ERβ的表达,进而通过激活MAPK信号通路促进细胞增殖[21]。ERβ抑制增殖,迁移和血管生成胃肿瘤细胞通过抑制核因子κB信号[22]。但目前对雌激素及受体在减少胃癌风险的机制研究仍停留在基础研究层面,距离成果转化还需要更多的努力。3 肠道疾病中的雌激素及其受体3.1 肠易激综合征肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)在女性中更常见,女性患病率是男性的2~4倍,这强烈提示雌激素可能参与IBS的病理生理过程。近年来,也发现IBS确实与性激素状态有关。动物模型研究显示,雌激素参与调节IBS动物模型的内脏敏感性,调节肠道运动和感觉功能。Jacenik等人[23]发现,IBS患者的ERα和GPER1受体表达均上调,促进雌激素信号调节免疫相关的基因,引起microRNAs表达变化而产生炎性因子。已证实,GPER1受体介导的雌激素效应与结肠肥大细胞的激活有关,GPER1受体在IBS患者中的上调与腹痛、胃肠运动调节相关[24]。这为理解IBS性别差异的发病机制提供了一定理论依据 炎症性肠病炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的患病率在全球范围内都有所增加,但目前对IBD的发病机制尚缺乏充分认识。IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn′s disease,CD)。临床中,男性发生IBD的比例高于女性,这提示雌激素是IBD的保护因素。一些研究揭示了雌激素及其受体在IBD发病过程中的作用。基础研究发现,雄性IBD小鼠中比雌性发生结直肠癌的风险更高,提示雌激素可能与IBD的发展有关。也有国外研究表明,雌二醇干预可减少小鼠白细胞介素(IL),尤其是IL-6、IL-12和IL-17、粒细胞集落刺激因子、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α和肿瘤坏死因子-α的表达[25]。这些可能是因为雌激素具有减轻炎症、保护IBD的机制。肠道中雌激素受体的主要形式是ERβ,其对正常的上皮结构具有维持作用,同时具有抑制肠道炎症作用。IBD小鼠模型中已经发现ERβ基因表达水平降低。ERβ基因敲除小鼠IBD病情更严重,即使进行雌二醇干预处理,小鼠的肠道损伤程度仍较受体正常小鼠程度更重[26]。这些研究表明,雌二醇可能通过激活ERβ对IBD起到保护作用 结肠癌结肠癌患病率中女性比例较高。有趣的是,18~44岁的女性结肠癌患者较同龄男性和50岁以上女性预后更好。这提示雌激素对结肠癌的预后具有一定保护作用。但对于绝经后的结肠癌患者,激素替代疗法的效果一直存在争议。这可能与绝经期后雌激素受体的改变有关。已有研究表明,结肠癌组织中ERβ-1表达上调与生存期改善相关[27]。Bustos等人发现,当结肠癌患者ERβ表达减少或缺失时,其他雌激素受体(ERα和GPER1)在缺氧条件下可被17β-雌二醇激活。更为有趣的是,有氧环境中,雌二醇可降低结肠癌细胞细胞迁移和增殖,而缺氧条件下,主要在GPER1受体介导下增强迁移和增殖[28]。因此,雌激素对于结肠癌患者的作用,不仅与雌激素受体的表达相关,还需要关注肿瘤局部微环境中有氧或缺氧的情况[29]。4 总结及展望临床中可以观察到多种胃肠道疾病的发生和预后存在性别差异,提示了雌激素或其受体在这些疾病中的作用,也为今后胃肠道疾病的治疗提供了潜在的治疗靶点。近年来,越来越多的证据表明,关于雌激素对非生殖器官的生理和病理生理的影响研究逐步深入,这些为提高胃肠道疾病的临床治疗提供重要的基础理论依据。但是仍然需要看到目前的研究仍以基础研究为主,对于雌激素治疗的具体机制仍未完全明确,雌激素及其受体在不同胃肠道疾病中的分子水平和作用机制的研究仍有待于进一步深入。同时转化医学的研究仍值得期待,与之相关的新型安全的治疗方案可能是今后的研发重点。参考文献[1] Patel S, Homaei A, Raju AB, et al. Estrogen: The necessary evil for human health, and ways to tame it[J]. Biomed Pharmacother, 2018,102:403-411.[2] Hess RA, Cooke PS. History of estrogen in the male: an historical perspective[J]. Biol Reprod, 2018,99(1):27-44.[3] Nilsson S, Gustafsson JA. Estrogen receptors: Therapies targeted to receptor subtypes[J]. Clin Pharmacol Ther, 2011,89(1):44-55.[4] Sharma G, Prossnitz ER. G-protein-coupled estrogen receptor (GPER) and sex-specific metabolic homeostasis[J]. Adv Exp Med Boil. 2017,1043:427-453.[5] Kim YS, Kim N, Kim GH. Sex and gender differences in gastroesophageal reflux disease[J]. J Neurogastroenterol Motil, 2016,22(4):575-588.[6] Boeckxstaens G, El-Serag HB, Smout AJ, et al. Symptomatic reflux disease: The present, the past and the future[J]. Gut. 2014,63(7):1185-1193.[7] Asanuma K, Iijima K, Shimosegawa T. Gender difference in gastro-esophageal reflux diseases[J]. World J Gastroenterol, 2016,22(5):1800-1810.[8] Iijima K, Shimosegawa T. Involvement of luminal nitric oxide in the pathogenesis of the gastroesophageal reflux disease spectrum[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014,29(5):898-905.[9] Masaka T, Iijima K, Endo H, et al. Gender differences in oesophageal mucosal injury in a reflux oesophagitis model of rats[J]. Gut, 2013,62(1):6-14.[10] Nordenstedt H, Zheng Z, Cameron AJ, et al. Postmenopausal hormone therapy as a risk factor for gastroesophageal reflux symptoms among female twins[J]. Gastroenterology, 2008,134(4):921-928.[11] Jacobson BC, Moy B, Colditz GA, et al. Postmenopausal hormone use and symptoms of gastroesophageal reflux[J]. Arch Intern Med, 2008,168(16):1798-1804.[12] 贺宇彤, 李道娟, 梁迪, 等. 2013年中国食管癌发病和死亡估计[J]. 中华肿瘤杂志, 2017,39(4):315-320.[13] Mathieu LN, Kanarek NF, Tsai HL, et al. Age and sex differences in the incidence of esophageal adenocarcinoma: Results from the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) registry (1973-2008)[J].Dis Esophagus, 2014,27(8):757-763.[14] Wang BJ, Zhang B, Yan SS, et al. Hormonal and reproductive factors and risk of esophageal cancer in women: A meta-analysis[J]. Dis Esophagus, 2016,29(5):448-454.[15] Wang QM, Qi YJ, Jiang Q, et al. Relevance of serum estradiol and estrogen receptor beta expression from a high-incidence area for esophageal squamous cell carcinoma in China[J]. Med Oncol, 2011,28(1):188-193.[16] Zhang Z, He Q, Fu S, Zheng Z. Estrogen receptors in regulating cell proliferation of esophageal squamous cell carcinoma: Involvement of intracellular Ca2+signaling[J]. Pathol Oncol Res, 2017,23:329-334.[17] Zuguchi M, Miki Y, Onodera Y, et al. Estrogen receptor α and β in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Sci, 2012,103(7):1348-1355.[18] Zhang D, Ku J, Yi Y, et al. The prognostic values of estrogen receptor alpha and beta in patients with gastroesophageal cancer: A meta-analysis[J]. Medicine, 2019,98(46):e.[19] Kurt D, Saruhan BG, Kanay Z, et al. Effect of ovariectomy and female sex hormones administration upon gastric ulceration induced by cold and immobility restraint stress[J].Saudi Med J, 2007,28(7):1021-1027.[20] Zhou J, Teng R, Xu C, Wang Q, et al. Overexpression of ERα inhibits proliferation and invasion of MKN28 gastric cancer cells by suppressing β-catenin[J]. Oncol Rep, 2013,30(4):1622-1630.[21] Tang W, Liu R, Yan Y, et al. Expression of estrogen receptors and androgen receptor and their clinical significance in gastric cancer[J]. Oncotarget, 2017,8(25):-.[22] Zhang Y, Wu Y, Zhou X, et al. Estrogen Receptor Beta Inhibits The Proliferation, Migration, And Angiogenesis Of Gastric Cancer Cells Through Inhibiting Nuclear Factor-Kappa B Signaling[J]. Onco Targets Ther, 2019,12(11):9153-9164.[23] Jacenik D, Cygankiewicz AI, Fichna J, et al. Estrogen signaling deregulation related with local immune response modulation in irritable bowel syndrome[J]. Mol Cell Endocrinol, 2018,471:89-96.[24] Qin B, Dong L, Guo X, et al. Expression of G protein-coupled estrogen receptor in irritable bowel syndrome and its clinical significance[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014,7(5):2238-2246.[25] Armstrong CM, Allred KF, Weeks BR, et al. Estradiol has differential effects on acute colonic inflammation in the presence and absence of estrogen receptor β expression[J]. Dig Dis Sci, 2017,62(8):1977-1984.[26] Saleiro D, Murillo G, Benya RV, et al. Estrogen receptor-β protects against colitis-associated neoplasia in mice[J].Int J Cancer, 2012,131(11):2553-2561.[27] Konstantinopoulos PA, Kominea A, Vandoros G, et al. Oestrogen receptor beta (ERbeta) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumour′s dedifferentiation[J]. Eur J Cancer, 2003,39(9):1251-1258.[28] Bustos V, Nolan AM, Nijhuis A, et al. GPER mediates differential effects of estrogen on colon cancer cell proliferation and migration under normoxic and hypoxic conditions[J]. Oncotarget, 2017,8(48):-.[29] 陈伦虎, 宋方敏, 李和平, 等. 高迁移率族蛋白B1在溃疡性结肠炎组织中的表达及其与氧化应激、屏障功能损伤的相关性研究[J]. 现代消化及介入诊疗, 2019,24(10):1104-1108.
文章来源:《胃肠病学和肝病学杂志》 网址: http://www.wcbxhgbxzz.cn/qikandaodu/2021/0104/389.html
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